Felipe II tuvo que enfrentarse a problemas de gravedad en su política interior:

• la sublevación de los moriscos de las Alpujarras (1568-1571), obligados a abandonar por completo sus cultura y costumbres árabes y presionados económicamente con fuertes impuestos. La sublevación fue sofocada y los habitantes del reino de Granada, unos 150.000, duramente castigados, pues un tercio murió en la sublevación, otro tercio fue dispersado por el reino de Castilla, y otro tercio fue vendido como esclavos.
  
  
• los problemas de salud mental del primogénito y heredero de la corona, el príncipe Carlos, produjeron grave preocupación a Felipe II, quien se vio obligado a encerrarle en un castillo en el que murió muy joven.
  
  
• el caso Antonio Pérez fue uno de los mayores quebraderos de cabeza que tuvo que afrontar Felipe II. Antonio Pérez era uno de los secretarios del reino, que se ocupaba de los asuntos del Mediterráneo. Por problemas personales tuvo interés de deshacerse del secretario del hermanastro del rey, Don Juan de Austria, pero cuando diez años después se tienen claras sospechas de que fue un complot organizado por Antonio Pérez, éste quiso involucrar al monarca.
  
  
• la sublevación del reino de Aragón fue en parte consecuencia del problema anterior; al pretender castigar a Antonio Pérez, éste, que era de Zaragoza, huye al reino de Aragón, donde las diferentes leyes podían ayudarle a salir indemne. La oposición de los aragoneses a la política real, produjo una sublevación que terminó con un recorte de los fueros o privilegios que este reino disfrutaba.
  
  
• los graves problemas económicos de Felipe II comenzaron pronto, pues heredó la deuda de grandes cantidades que tenía su padre. El no pudo acabar con la deuda, por el contrario, con todas las intervenciones bélicas en las que se vio envuelto, la deuda se incrementó, y recayó sobre los castellanos de manera extraordinaria, pues era con los impuestos del reino de Castilla con lo que se pagaba la política imperial. La entrada de oro y plata de América en cantidades inmensas, no solo no resolvía el problema sino que lo empeoró al producirse un aumento considerable de los precios.
  
  

  Nace en las Indias honrado
  donde el mundo le acompaña;
  viene a morir en España
  y es en Génova enterrado.
  Francisco de Quevedo, Don dinero