Los Reyes Católicos han recibido ese nombre por su apoyo a la Iglesia en su tarea de afirmación de las bases cristianas de sus reinos. La tarea esencial fue la de unificar la religión de sus súbditos, y en esa labor hay que considerar tres aspectos:

• La política de castigo a los conversos al cristianismo que no cumplían sus obligaciones cristianas de forma debida. Para ello crearon los Reyes Católicos en 1478 el Tribunal de la Santa Inquisición, que castigaba a los que habían sido judíos o musulmanes, se habían convertido al cristianismo, y seguían practicando a escondidas su antigua religión (se les llama criptojudíos o criptomusulmanes, derivado de la palabra cripto que significa en secreto). Desde el año 1478 fueron muchos los juicios que se hicieron fundamentalmente a criptojudíos que padecieron duros castigos, entre los que se encontraba la hoguera.
  
  
• La política hacia los súbditos de religión judía fue la de acabar con la práctica de esta religión. La Inquisición no castigaba a los judíos que practicaban su religión abiertamente, sino solo a aquellos que lo hacían en secreto y pretendían hacer creer que eran cristianos. Los judíos fueron expulsados del reino de Castilla por un decreto de los Reyes de 31 de marzo de 1492, poco después se dio otro decreto para expulsarles de los reinos de la Corona de Aragón. Se les concedía un plazo de cuatro meses para abandonar el reino, y tenían que hacerlo sin llevarse sus propiedades muebles o solo las imprescindibles. Como buena parte de los médicos de los reinos hispánicos eran judíos, en el decreto se excluye de la expulsión a los médicos judíos.
  
  
• La política hacia los súbditos musulmanes cambió entre los años 1492 y 1502. En 1492, el mismo año que decretaban la expulsión de los judíos, permitían a los musulmanes del reino de Granada mantener su religión, tal como habían acordado en las capitulaciones entre los Reyes Católicos y el rey Boabdil. Pero los Reyes no mantuvieron la palabra dada, y en 1502 se dio un decreto obligando a los musulmanes a convertirse al cristianismo.